Audición: área de genética ""TMHS es un componente integral de la Maquinaria de Mecano-transducción de las células ciliadas cocleares"

Los científicos identifican las moléculas en el oído que convierten el sonido en señales cerebrales.

 
06 de diciembre 2012 - 

Para los científicos que estudian la genética de la audición y la sordera, la búsqueda de la maquinaria genética exacta en el oído interno que responde a las ondas sonoras y las convierte en impulsos eléctricos, el lenguaje del cerebro, ha sido una especie de santo grial.

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Ahora esta misión ha llegado a buen término. Científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI) en La Jolla, CA, han identificado un componente crítico de esta conversión de oído a cerebro - una proteína llamada TMHS. Esta proteína es un componente de los canales llamados de mecano-transducción en el oído, que convierten las señales de ondas acústicas mecánicas en impulsos eléctricos transmitidos al sistema nervioso.

"Los científicos han estado intentando durante décadas, identificar las proteínas que forman los canales de mecano-transducción", dijo Ulrich Mueller, PhD, profesor del Departamento de Biología Celular y director del Centro Dorris de Neurociencia TSRI que dirigió el nuevo estudio, que se publicó en diciembre 7, 2012 en la revista “Cell”

No sólo finalmente encontraron una proteína clave en este proceso, sino que el trabajo también sugiere un nuevo enfoque prometedor hacia la terapia génica. En el laboratorio, los científicos fueron capaces de colocar TMHS funcional en las células sensoriales de percepción del sonido en ratones recién nacidos sordos, restaurando su funcionamiento. "En algunas formas de sordera humana, puede ser una manera de pegar estos genes de nuevo y arreglar las células después del nacimiento", dijo Mueller.

 La TMHS parece ser el vínculo directo entre el mecanismo tipo “como de resorte” que en el oído interno responde al sonido y la maquinaria que dispara señales eléctricas en el cerebro. Cuando la proteína está ausente en los ratones, estas señales no se envían a sus cerebros y no pueden percibir el sonido.

formas genéticas específicas de esta proteína han sido encontradas en personas con formas hereditarias comunes de la sordera, y este descubrimiento parece ser la primera explicación de cómo estas variaciones genéticas determinan la pérdida de audición

Muchas estructuras diferentes

La base física de la audición y la mecano-transducción involucra receptores celulares profundos en el oído que recogen las vibraciones y las convierten en señales eléctricas que corren a lo largo de las fibras nerviosas hacia áreas del cerebro, donde se interpretan como sonido.

Este mecanismo básico ha evolucionado hace mucho en el tiempo, y unas estructuras casi idénticas a las del oído interno moderno humano han sido encontradas en los restos fosilizados de dinosaurios que murieron hace 120 millones de años. Esencialmente todos los mamíferos hoy comparten la misma forma de oído interno.

 Lo que ocurre en la audición es que las ondas de vibración mecánica viajando desde una fuente de sonido externo chocan al oído externo, se propagan por el canal auditivo hacia el oído medio y golpean el tímpano. El tímpano vibrando mueve un conjunto de delicados huesos que comunican las vibraciones a una espiral (caracol) llena de líquido en el oído interno, conocido como la cóclea. Cuando los huesos se mueven, comprimen una membrana a un lado de la cóclea y provocan que el fluido se mueva en el interior.

Dentro de la cóclea están las  muy especializados  células ciliadas que tienen extensiones de  matrices simétricas conocidas como estéreo cilios que sobresalen de su superficie.
 
El movimiento del fluido dentro de la cóclea hace que los estereocilios se muevan, y este movimiento hace que las proteínas conocidas como canales iónicos se abran. La apertura de estos canales es una señal controlada por neuronas sensoriales que rodean las células ciliadas, y cuando esas neuronas detectan un determinado nivel umbral de estimulación, se disparan, comunicando señales eléctricas a la corteza auditiva del cerebro.

Dado que la audición implica estructuras muy diferentes, hay cientos y cientos de genes subyacentes involucrados - y muchas maneras en que puede ser interrumpida.

Las células ciliadas se forman en el oído interno mucho antes del nacimiento, y la gente tiene que vivir con un número limitado de ellas. Nunca se reproducen a lo largo de la vida, y muchas, si no la mayoría de las formas de sordera están asociadas con defectos de las células ciliadas que en última instancia conducen a su pérdida. Muchas formas genéticas de la sordera surgen cuando las células ciliadas no tienen la capacidad de transducir las ondas sonoras en señales eléctricas.


A través de los años, los científicos como Mueller y otros han identificado docenas de genes relacionados con la pérdida auditiva - algunos en  estudios genéticos que involucran a personas sordas y otros a partir de estudios en ratones, cuyos oídos internos son notablemente similares a los humanos.

Una imagen más clara

Lo que ha faltado, sin embargo, es una imagen mecánica completa. Los científicos han sabido que  existen muchos genes implicados en la sordera, pero no cómo se relacionan con las diferentes formas de pérdida auditiva. Con el descubrimiento de la importancia de TMHS, sin embargo, la imagen se hace más clara.

La TMHS viene a desempeñar un papel en un complejo molecular llamado “el enlace de punta”, que hace varios años se descubrió que servía para limitar los estereocilios que sobresalen hacia fuera de las células ciliadas. Estas uniones de punta conectan con la parte superior de  los estereocilios vecinos, se agrupan juntos, y cuando faltan estas “conexiones de punta” las células ciliadas se mantienen separadas.

 

Sin embargo, las uniones de punta hacer algo más que mantener la estructura de estos paquetes. También alojan parte de la maquinaria crucial para la audición - las proteínas que físicamente reciben la fuerza de una onda de sonido y transducir en impulsos eléctricos mediante la regulación de la actividad de los canales iónicos.

Anteriormente, el  laboratorio de Mueller ha identificado las moléculas que forman las uniones de punta, pero los canales de iones y las moléculas de enlace que conectan el extremo de los canales de iones era difícil de alcanzar. Durante años, los científicos han buscado ansiosamente la identidad exacta de las proteínas responsables de este proceso, dijo Mueller.

En su nuevo estudio, Mueller y sus colegas mostraron que la TMHS es uno de los ejes de este proceso, en el que es una subunidad del canal de iones que se une directamente al enlace de punta. Cuando la proteína TMHS falta, las células ciliadas, de otra manera completamente normales, pierden su capacidad de enviar señales eléctricas.

Los científicos han demostrado esto usando una técnica de laboratorio que simula la audición con células en un tubo de ensayo. Las Vibraciones pliegan hacia afuera las células imitando el sonido, y las células se puede probar para ver si pueden transducir las vibraciones en señales eléctricas - como lo harían en el cuerpo si las células pudiesen entonces intentar enviar señales al cerebro. Lo que demostraron es que sin TMHS, esta habilidad desaparece.

"Ahora podemos empezar a entender cómo los organismos convierten señales mecánicas en eléctricas, que son el lenguaje del cerebro", dijo ̈ Mueller.

Además de Mueller, el artículo "TMHS es un componente integral de la Maquinaria de Mecano-transducción de las células ciliadas cocleares" está escrito por Wei Xiong (primer autor), Nicolas Grillet, Heather M. Elledge, Thomas Wagner FJ, Zhao Bo, Kenneth R. Johnson y Kazmierczak Piotr.

 
Este trabajo ha sido financiado con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (DC005965, DC007704), el Centro Dorris de Neurociencias, el Instituto Skaggs de Biología Química y la Fundación Bundy.

Fuente: http://www.sciencedaily.com/releases/2012/12/121206121948.htm

las siguientes imagenes y textos corresponden al trabajo:Tip links in hair cells: molecular composition and role in hearing loss.

 Sakaguchi H, Tokita J, Müller U, Kachar B.

 Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan.

Publicado en: Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2009 Oct;17(5):388-93. doi: 10.1097/MOO.0b013e3283303472

figura 1

Stereocilia of the inner ear hair cells form organized bundles and are connected to each other by tip links. (a) Scanning electron micrograph showing stereocilia bundles on the apical surface of the outer hair cells of the rat organ of Corti. Bar = 5 μ m. (Inset in a) Model depicting a longitudinal section through a hair cell bundle. 

Note the staircase pattern and arrangement of tip links.

 (b) Thin section transmission electron micrograph showing a tip link connecting one stereocilium to an adjacent taller neighbor. 

Note the presence of electron dense material at the upper and lower insertion sites and that the tip of the shorter stereocilia is tented due to tip link tension (from Kachar et al., 2000). Bar = 150 nm. (Inset in b) 

The surface rendering of a freeze-etching image of the tip link provides a close up view of helical structure of the tip link. (Adapted from [⁶] : Kachar B, Parakkal M, Kurc M et al.: High-resolution structure of hair-cell tip links. Proc Natl Acad Sci U S A 2000, 97:13336-41)

 

 figura 2

Schematic representation of the tip link complex illustrating structural features and key molecular components. 

CDH23 and PCDH15 comprise the tip link, which inserts into the stereocilia membrane at the sites of the upper and lower tip densities. 

Tip densities are presumed to contain scaffolding proteins, which bind to the cytoplasmic domain CDH23 and PCDH15 and anchor the tip link. 

In addition several myosins including myosin Ic⁷, myosin IIIa⁶¹, myosin VIIa⁴⁷, and myosin XVa⁴⁵ have been localized to the tip density region and proposed to participate in MET adaptation, stereocilia actin dynamics, localization of lateral links, and cargo transport. Tension on the tip link gates the mechanoelectrical transduction (MET) channel. 

The tip-link can exert force onto the channel either directly or indirectly by tenting the membrane⁴.

The gating mechanism is presumed to involve a gating spring element through which force is applied to the channel gate. 

The channel gate opens in series with this spring, thus transiently reducing the force onto this spring and increasing compliance⁴. The coiled structure of the tip link and the properties expected of conventional cadherins suggest that the tip link is relatively stiff⁶². 

 The spring element should then be in series with the tip link, possible as putative “elastic filaments” between the membrane and the dense actin core⁶. Original figure